為什么離子液體會被忽略？

首先，大多數學術界和工業界的化學家缺乏對它們的了解，也缺乏相應的經驗。化學課和教科書中告訴我們新分子是通過共價鍵而非離子鍵結合在一起的。

其次，制藥公司也相對保守，離子液體對他們來說既陌生又不好管理，同時對于商業開發來說也過于冒險。

還有一個原因，就是學術界和產業界的認知問題。在過去20年，許多研究者（包括我們）已經證明了離子液體的巨大價值，可以作為溶劑、電解質和壓縮機液，它們可重復使用、不揮發、十分安全。然而，科學家們對這些化合物的絕大多數研究，仍然局限在它們的最初用途上。例如，二烷基咪唑（dialkylimidazolium）、季銨鹽和鏻鹽（quaternary ammonium and phosphonium salts），還是像20世紀90年代時那樣被看作是“綠色”溶劑和電解質。實際上，除了這些“熱門”的性質之外，離子液體還有很多很多其它特性。

考慮到液體鹽在體內比固體更易溶解，離子液體對生物體產生的作用（如毒性）應該被進一步研究，而不應該被看成是個大問題。

固體的溶解度主要取決于其形態，如顆粒大小、結構是晶體型還是無定型。相同劑量不同形態的效果可能不同，或許無效，或許有毒。這種形態還取決于不可預知的藥物生產和儲藏條件，如溫度、加熱和冷卻速率以及所用溶劑。上世紀90年代末，抗逆轉錄病毒利托那韋（ritonavir）被暫時停止生產，這是因為制造的藥物膠囊中出現了未曾發現的、溶解度較低的晶體結構，這導致藥物的失效。所以，目前的藥物開發一般都需要進行固體藥物的形態篩選，而對于液體藥物來說，這些步驟完全可以砍掉。

離子液體當然不是沒有問題，比如它們可能會吸收污染物，會從載體滲出，或者會有目前尚不清楚的生物活性差異。但是在我們看來，離子液體具有提高藥物開發、遞送和療效的巨大潛力，足以令研究人員對其進行更深入的探索。

對離子液體的研究

科研人員已經開始研究液體狀態下離子鍵的微妙之處。交換離子可以使鹽可溶或不可溶（在給定溶劑中），揮發或不揮發，滲透或不滲透，可反應或不可反應。但還是存在許多未知：如何預測一個給定的離子能否成為液體？如何提純從未結晶過的活性成分？

離子鍵的精確差別可進行人為控制。化學家已經研究了質子轉移以及氫鍵對鹽熔點的影響，離子穿過細胞膜的難易程度，以及創建不同類型的酸堿復合物。

業界也已經開始注意離子液體。一種基于非甾體抗炎藥（NSAID）依托度酸和止痛藥利多卡因的離子液體止痛貼，用于治療背痛，已完成了III期臨床試驗（https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01198834）。對更多離子液體和藥物組合的測試是很有必要的，例如，負載于粉末上的離子液體藥物可以口服，通過改變粉末載體的性質可以改變藥物的溶出速率。

實驗室研究表明，藥物性質影響其在體內的傳遞。例如，利多卡因（堿）和布洛芬（酸）的液體組合會在兩個組分之間形成強氫鍵，這會使兩種藥物同時通過細胞膜。類似的，其它藥物的滲透性也能得到增強。在設計固體藥用共晶體時，氫鍵結合的復合物在血液中是結合還是分開，已成為一個頗有爭議的話題。

監管的空白

對于制藥業來說，最重要的問題是如何定義和規范離子液體藥物。美國食品和藥物管理局（FDA）的活性藥物成分指導規范（http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/ ）關注的主要是純化合物及其穩定性，固體當然更容易進行分類和研究。2013年4月的最新指導規范區分了結晶氫鍵合共晶體和離子化的鹽，這二者可能只在鍵合方式上有區別，而生物活性并沒有差別。

FDA認為共晶是已知活性藥物成分和惰性填料的混合物，不需要嚴格測試。但是，鹽類卻被定義為“新化合物”，要想獲得審批就需要走完全部調查程序。從物理學上來說，這二者的區別可能僅僅是晶體內氫原子位置的0.1埃遷移，僅此而已。

這些法規的條條框框不適合離子液體。不同的固體形態可以通過測量加以區分（例如X射線衍射或熔點數據），但這樣的方法無法檢測液體中離子化鹽和氫鍵合部分的細微差別。質子能夠在液體中到處移動，并且可能處于與附近粒子有關的任何狀態。另外，溫度及成分的不同，也會帶來形態的不同。同時，固體在混合時成分不會改變，但在液體中混合的自由離子會以各種方式進行相互作用。

下一步的行動

正如一些化學家們的建議，研究人員應該更好的定義和理解離子液體，使監管可以跟上新藥研發的步伐，而不是放棄這片廣闊的領域。

學術界和產業界的化學家們需要找到能證明離子液體的結構和純度的技術。需要發展鑒定某種復合物、自由離子或解離酸和堿的方法。同時，也需要定義圍繞離子鍵變化程度的分類系統，以及開發評估離子液體純度的方法。對于臨床轉化來說，給藥機制和步驟也需要明確，如保質期。

監管機構應該減少對物料形態的關注，更多地關注其臨床效果。開發一個基于藥用表現的科學的離子液體分類體系，可以使監管機構在法律法規上進行區別。那些在溶液中解離的鹽和不解離的鹽，也需要進行區分。

其實，離子液體藥物所面臨的問題與納米技術的很類似，例如毒性、新的命名系統等。納米技術依靠大量的投資來解決這些問題，制藥業其實也應該進行類似的投資。

基于已被FDA批準的藥物來開發離子液體是一個好的出發點，人們對這些已經成功上市的藥物更熟悉，會帶來更多投資。在設計和研究液體的過程中并沒有任何奇跡，也需要花費時間和金錢來獲得所需要的知識去克服各種化學、生物、制造和監管問題。

離子液體對當今社會太重要了，制藥業必須敞開胸懷，以開放的心態來擁抱創新。